N_乙酰半胱氨酸的药理作用及其临床应用

乙酰半胱氨酸

N_乙酰半胱氨酸的药理作用及其临床应用

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浙江临床医学2008年9月第10卷第9期

N-乙酰半胱氨酸的药理作用及其临床应用

鲍红荣 童立力3

  乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)分子式是

C5H9NO3S。是L-半胱氨酸的乙酰化合物,其含有活跃的-SH基,为临床常用祛痰药,还常用于解救对乙酰氨基酚引起

的肝毒性反应。近年许多文献报道NAC作为一种巯基供给体,还是一种抗氧化剂,具有干扰自由基生成,清除已生成的自由基,调节细胞的代谢活性等作用,在呼吸、心血管、神经系统和AIDS的临床和实验研究中均有广泛应用。国外将其作为药物中毒引起的急性暴发性肝衰竭(AcuteLiverFailure)的治疗药,已被英国药典(1993、1998年版)收载,代尔药典(1996年版)现有的研究成果,1 NAC111 (GSH)含量 NAC作为小分子物质,易于进入细胞,脱乙酰基后成为谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成的前体,促进GSH的合成,体内实验中发现NAC能提高红细胞、肝脏组织和肺组织中细胞内的GSH水平[1],增强组织的抗自由基及抗药物、毒物损伤的能力。NAC提高体内GSH含量的作用可以解释其在多种疾病过程中的保护作用。112 抗生物氧化作用 NAC分子中的活性巯基(-SH),可对抗不同原因所致的组织氧化损伤。对体内氧自由基(超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等)具有明显的拮抗作用;由于NAC易进入细胞内,对能透过细胞膜与多种细胞成分(如蛋白质、DNA、氨基酸等)反应、导致肝细胞损伤坏死的氧自由基(H2O2、OH)具有抑制、清除作用。113 对NO的产生及其合酶活性的影响 NAC由于在体内能激活体内鸟苷酸环化酶,升高血浆环磷酸鸟苷酸(cGMP)

[2]

水平,故能作为NO分子载体并增加体内NO的生物利用度,发挥NO生理效应,促进收缩的微循环血管扩张,有效增加血液对组织氧输送和释放,纠正组织缺氧,防止细胞进一步坏死。NAC的NO效应尚表现在抑制血小板凝集,防止粘连,对内毒素及其导致肝非实质细胞释放的细胞因子、肿瘤坏死因子、白三烯类、白细胞介素21、白细胞介素26、血小板活化因子、超氧阴离子及过氧化氢等的抑制作用。114 对NF-κB的影响 莫红缨等[3]发现NAC能以一种剂

)在体外刺量依赖的方式,抑制由肿瘤坏死因子-α(TNF-α

激激活的人呼吸道上皮细胞的核因子-κB(nuclearfactor-kappaB,NF-κB)的表达,认为NAC可能在哮喘的炎症控制中起着一定的作用。NF-κB在许多病毒的转录过程中亦起调节作用,也可与感染HIV的细胞核内的基因物质结合,而触发HIV的复制,病毒的复制会进一步增加细胞内TNF-

α的产生,后者又促进自由基的产生和激活NF-κB,由此进入病毒复制和自由基生成的恶性循环。还原性的巯基可直接影响这一循环,在GSH水平或巯基水平很低的细胞中,TNF-α所激活HIV的活性是增强的,NAC可以阻断NF-κB的激活,从而阻断这一循环[4]。115 护[5]:1),而NAC可直接,使得烷化剂对DNA的损害减弱。(2)过氧化物会造成DNA损伤,能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物,还可能引起DNA单链断裂等损伤。NAC清除活性氧,抑制环氧合酶COX-1及COX-2的活性,还抑制炎症和病毒感染引起的脂质过氧化反应。(3)NAC还可抑制与DNA修复相关的自然突变。休整DNA的去甲基化,保护核酶如PARP及提高对受损DNA的修复。(4)NAC可抑制诱导突变和DNA的损坏,并能抑制化学诱导的细胞转化,在培养的哺乳动物细胞和实验动物体内及吸烟的人群中,NAC均可保护细胞生成过程中的转化。(5)NAC可在转录后增加p53的表达,可通过减少视网膜母细胞瘤的蛋白磷酸化而导致视网膜母细胞瘤介导的生长抑制逆转,还可减少c-fos和c-jun的诱导,抑制转录因子活化蛋白-1(AP-1)的活化和连接活性等。116 抗AIDS作用 目前普遍接受的HIV疾病的主要病理特征包括氧化应激导致细胞凋亡和辅助性T淋巴细胞CD4+的减少。NAC具有恢复淋巴细胞内GSH水平,降低自由基生成的作用,有助于恢复CD4+细胞的功能。一项研究[6]认为HIV感染者及严重免疫功能缺陷者短期高剂量使用NAC,免疫学和病毒学效果上可能有治疗作用。还有实验研究显示[7],NAC对LLP-1诱导的神经细胞的死亡具有保护作用,可恢复细胞内GSH的水平,阻断线粒体的分解,对减缓AIDS患者神经系统的病变进展具有治疗作用。117 其他作用 NAC在细胞坏死与凋亡的过程中也可发挥重要作用,NAC和GSH均可对抗硫芥引起的细胞坏死,也可对抗硫芥引起的细胞凋亡,但是当细胞发生坏死时,NAC和GSH均只能起暂时的保护作用,而不能帮助细胞最终逃脱死亡的命运,而且NAC对凋亡的保护效果好于GSH,这提示NAC具有多种对凋亡细胞的保护机制[8]。2 NAC 的临床应用研究的进展211 保护肺组织,治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD) 在瑞典进行的的一项开放式的观察研究表明,连续2年服用NAC治疗的COPD患者,其第1秒用力呼吸量(FEV1)比接受常规治疗的对照组患者的FEV1下降幅度低。NAC的这一有利作用在年龄超过50岁的COPD患者中尤其明显。

Veccchiaiarelli等[9]研究发现,在体外NAC能够显著增

作者单位:311300浙江省临安市人民医院药剂科

3童立力,绍兴文理学院实习生

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