造血干细胞分化相关基因的研究进展

综述

造血干细胞分化相关基因的研究进展

王立 陈赛娟

造血干细胞(hematopoieticstemcell,HSC)是一群存在于造血组织,且具有自我更新及定向分化潜能的造血细胞,其具体的造血分子机制目前尚未完全明确。随着分子遗传学和分子生物学研究的迅猛发展,许多具有特异性调控造血干细胞功能及与细胞定向分化相关的主要基因被识别和克隆出来,如急性T淋巴细胞白血病 造血干细胞白血病基因(T-cellacutelymphocytic stemcellleukemia,TAL1 SCL)、GATA-2、Hox(homeobox)B4、FIK2、c-mpl、DLk(delta-like)等,它们在造血干细胞生长及定向分化过程中起重要的调节作用。近年来,对小鼠、鱼、蛙的许多研究发现某些基因位点与早期造血细胞定向分化有关[1]。此外,通过对小鼠的分子遗传学研究也证实了造血干细胞相关基因的具体作用[2]。这些研究均提示很可能存在大量的已知或未知基因影响造血干细胞的功能及分化。

1 与髓系、红系、单核及淋巴细胞系分化相关的基因1.1 Hox家族:转录因子Hox(homeobox)具有HTH的DNA结合结构域(homeo结构域),许多研究表明Hox基因在造血细胞中表达,且在造血干细胞的发育、增殖及定向分化中起重要作用。Hox有61个氨基酸的保守序列,编码DNA结合结构域,38个已知Hox基因主要位于四个簇,每一簇包括8~11个基因。在人类HoxA、HoxB、HoxC、HoxD分别位于7号、17号、12号及4号染色体,小鼠则分别位于8号、11号、15号及2号染色体。38个Hox基因主要在红系、髓系、淋巴细胞系表达,HoxB4,5,6,7及HoxC10,11,12,13主要在红系表达,HoxA9,10,11,12在髓系和淋巴系表达。HoxC5,6,8,9在4系细胞中均表达。HoxD在任何造血细胞系均无表达。HoxB3及HoxB4在未成熟的造血细胞中高表达。Sauvageau等[3]在原始细胞中用聚合酶链反应扩增出HoxB4基因。用逆转录病毒-HoxB4转导的造血干细胞研究发现,造血干细胞的自我更新能力增强但不影响分化。HoxA9,10在人类CD34+细胞中高表达,但在髓系分化阶段则下调。HoxA9基因缺失的小鼠表现为粒细胞及淋巴细胞数目减少,且对G-CSF的反应性降低,提示其影响定向祖细胞的功能。而HoxA10基因缺失的小鼠血循环中,中性粒细胞及单核细胞计数增加两倍,其具体机制目前尚未明确。此外,过表达HoxA10时,干扰小鼠骨髓髓系细胞分化,导致急性髓系白血病。HoxA5也表达于早期的造血细胞,运用反义寡核苷酸抑制HoxA5的表达,则使粒系及单核细胞系的造血形成阻滞。其它的Hox基因如

作者单位:200025 上海第二医科大学附属瑞金医院、上海血液Hlx和HoxB7,表达于成熟的粒细胞,Hlx的过表达可增强髓系成熟,而HoxB7的过表达则阻滞HL-60细胞的粒系分化。1.2 GATA家族:研究GATA家族基因突变的资料表明这些转录因子在造血细胞发育过程中起重要作用[4]。GATA-1、GATA-2、GATA-3、GATA-4分别位于人类染色体X,3,10,8上,在小鼠分别位于X,6,2,14染色体上。在红系特异表达的基因(如globin)启动子和增强子区有GATA-1结合结构域A TGATAA G,目前认为GATA-1在红系及巨核细胞系分化成熟过程中起重要作用,GATA-1在成熟的红细胞中高表达,在多能造血祖细胞中低表达。对GATA-1基因敲除的小鼠研究表明:缺乏GATA-1表达时,则红系细胞分化受阻。GATA-2是具有锌指结构的转录因子,GATA-2在多能造血祖细胞、肥大细胞、巨核细胞和红系祖细胞中表达,在成熟的红细胞缺失中GATA-2表达降低。GATA-2缺失的小鼠胚胎期死于严重的贫血,其胚胎红细胞并不是完全缺失,而只是数量的减少。近期的研究表明GATA-2缺失小鼠一定程度上损害原始造血细胞[5],故GATA-2可能在造血干细胞的生长和分化中起作用。GATA-3参与体内胎肝细胞造血及T淋巴细胞发育。GATA-4表达于卵黄囊的内胚层。

1.3 C EBP家族:C EBP(CCAAT)基因是髓系特异性的bZIP转录因子,目前已知的成员有5种:C EBP 、C EBP 、C EBP 、C EBP 、C EBP 和C EBP 。C EBP 位于人类19号染色体,编码356个氨基酸,在中性粒细胞、单核细胞及嗜酸粒细胞表达。人类CD34+CD33+祖细胞中可检测到C EBP 的表达,而在CD34+CD33+细胞中则检测不到,32DC13细胞在G-CSF诱导下向粒细胞分化后,C EBP 的表达下降,C EBP 的表达则上调,推测C EBP 可能表达于早期的髓系细胞。C EBP 位于人类20号染色体,编码344个氨基酸,C EBP 缺失的小鼠表现为B细胞数减少,巨噬细胞活性降低,但髓系生成正常。C EBP 是泛素蛋白(ubiquitous)基因,位于人类19号染色体,编码149个氨基酸,其缺乏转录激活结构域,可与其它C EBP基因形成二聚体而影响其活性。C EBP 位于人类14号染色体,编码280个氨基酸,主要表达则于T细胞和成熟的粒细胞,C EBP 缺失的小鼠表现为中性粒细胞功能缺陷,提示C EBP 可能调控一些关键基因的表达。

1.4 其它:PU.1是Ets转录因子家族成员,N末端具有富含谷氨酰胺的反式激活结构域,C末端具有与DNA的5 -AAAG(A C G)GGAAG-3 结合的DNA结合结构域。ERK1(MAP激酶)和JNK1(JUN激酶)磷酸化PU.1,PU.1在粒细胞、单核细胞(或)巨噬细胞及B细胞表达。PU.1缺失的小鼠骨髓中可

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