ALKBH5_在肿瘤和肿瘤免疫中的调控作用及相关药物研究进展

生命科学研究2025年

的临床诊治和药物研发。

2.2乳腺癌

乳腺癌是一种全球女性高发病率恶性肿瘤。研究报道,ALKBH5在乳腺癌中上调能够降低NANOG(一种胚胎干细胞关键转录因子)mRNA甲基化水平并增加其表达,从而提高乳腺CSC的比例[17-18]。在三阴性乳腺癌(triple-negative breast can-cer,TNBC)中研究人员也观察到类似的结果,即: ALKBH5通过泛素偶联酶2C(ubiquitin-conjuga-ting enzyme2C,UBE2C)/P53轴增加肿瘤细胞的干性[19]。另有研究发现,ALKBH5介导的叉头盒蛋白O1(fork-head box protein O1,FOXO1)mRNA m6A去甲基化在促进CSC特性和阿霉素抗性方面具有关键作用[20]。人表皮生长因子受体2(hu-man epidermal growth factor receptor2,HER2)阳性乳腺癌是一种HER2基因过表达和/或扩增的乳腺癌亚型,占所有乳腺癌的15%~20%[21]。相关研究报道,在HER2靶向耐药乳腺癌细胞中, ALKBH5的表达显著上调,并以m6A阅读蛋白YTHDF2(YTH domain-containing family protein2)依赖性方式维持葡萄糖转运体4(glucose transpor-ter4,GLUT4)mRNA的稳定性,促进糖酵解,从而刺激乳腺癌细胞迅速增殖;另外,ALKBH5下调可以提高曲妥珠单抗和拉帕替尼的疗效[22]。以上研究提示,ALKBH5通过多种机制促进乳腺癌进展(表1),相关抑制剂的开发将会是治疗乳腺癌有潜力的方向。

2.3肺癌

肺癌的发病率和死亡率在全球肿瘤中居首位,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung carci-noma,NSCLC)是其主要的组织学亚型[23]。研究表明,ALKBH5在NSCLC患者中异常表达,且其高表达与患者更短无进展生存期(progression-free sur-vival,PFS)和预后不良呈正相关[24-25]。另有研究显示,在NSCLC衍生的CSC中,ALKBH5表达下调能降低其干性[26]。在肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)中,ALKBH5表达下调并通过增强YTHDF1介导的烯醇化酶1(enolase1,ENO1)翻译来促进糖酵解[27]。细胞周期是影响细胞增殖的重要因素,在NSCLC中,ALKBH5缺失增加了G1期肿瘤细胞的数量,表明ALKBH5敲低可通过G1期阻滞来抑制细胞增殖[28]。细胞衰老是不可逆的细胞周期停滞,研究显示,ALKBH5通过降低LUAD中FOXM1mRNA的m6A修饰水平促进FOXM1的表达,从而抑制细胞衰老[29]。UBE2C是一种选择性抑制自噬并促进细胞增殖的癌基因。研究发现,敲除ALKBH5基因能够显著降低NSCLC中UBE2C的表达,促进肿瘤细胞自噬[30]。值得关注的是,ALKBH5通过降低转化生长因子β受体2 (transforming growth factor-βreceptor2,TGF-βR2)

和SMAD3mRNA的稳定性,以及增加SMAD6 mRNA的稳定性,抑制NSCLC中的EMT[28];另有报道也进一步证实ALKBH5抑制NSCLC的EMT[31],这些研究提示ALKBH5在NSCLC中能通过抑制EMT抑制肿瘤转移。此外,ALKBH5还可通过细胞迁移诱导透明质酸酶1(cell migration inducing hyaluronidase1,CEMIP)提高NSCLC细胞对紫杉醇的敏感性[32],并通过上调浆细胞瘤变体易位1 (plasmacytoma variant translocation1,PVT1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF;一种促血管生成因子)的表达,在体内外水平促进肿瘤血管生成[33]。综上所述,ALKBH5在肺癌中通过不同机制发挥不同作用(表1),因此,揭示其在促癌与抑癌通路中的复杂平衡,是肺癌精准治疗的关键。

2.4胃癌

胃癌是一种十分常见的消化道恶性肿瘤。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)TP-53TG1过表达可导致细胞周期的重新分布,使G0/G1期同步的细胞数量显著增加,从而诱导更高的早期凋亡率和晚期凋亡率。近期研究发现, ALKBH5以m6A依赖性方式下调TP53TG1表达,调控胃癌细胞周期,诱导胃癌细胞增殖[34]。YY1 (Yin-Yang1)是一种普遍表达的多功能转录因子[35]。研究显示,ALKBH5通过介导YY1mRNA的m6A 去甲基化修饰显著降低YY1在胃癌细胞中的表达水平,进而抑制YY1对自噬相关蛋白4B(auto-phagy-related4B cysteine peptidase,ATG4B)依赖性自噬通路的激活,最终抑制胃癌进展[36]。CHAC1是γ-谷氨酰转移酶蛋白家族的成员,在细胞中能够调节谷胱甘肽水平和氧化稳态[37]。相关研究报道,ALKBH5可通过CHAC1调节细胞内氧化应激水平,影响胃癌对顺铂类药物的化疗敏感性[37]。N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(N-methyl-N′-ni-tro-N-nitrosoguanidine,MNNG)是一种经典的直接强效致癌物。在MNNG诱导的胃癌细胞迁移、侵袭和细胞球状体形成等过程中,ALKBH5通过调节ZKSCAN3(锌指转录因子家族的一员)mRNA

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