ALKBH5_在肿瘤和肿瘤免疫中的调控作用及相关药物研究进展

第2期高雨雨等：ALKBH5在肿瘤和肿瘤免疫中的调控作用及相关药物研究进展

作用。目前,已报道的去甲基化酶有脂肪量和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity associated protein,

FTO)和2-酮戊二酸(2-oxoglutarate,2OG)依赖性双加氧酶alkB同源物5(alkB homolog5,ALKBH5)两种[2]。ALKBH5是继FTO之后发现的第2个m6A 去甲基化酶,属于双加氧酶alkB蛋白家族成员,通过2OG和铁(Ⅱ)降低RNA m6A修饰水平[3]。研究报道,ALKBH5介导的m6A去甲基化通过调控RNA转录、降解和翻译等过程调节基因表达,在多种恶性肿瘤中发挥抑癌或促癌作用[4]。本综述将重点阐述ALKBH5在肿瘤中发挥生物学功能的分子机制,分析其在肿瘤相关免疫中的作用,并介绍靶向ALKBH5防治肿瘤的药物研发,以期为恶性肿瘤的防治研究提供新思路。

1ALKBH5的结构

人类全长ALKBH5含394个氨基酸残基,主要由以下三部分组成:1)与铁(Ⅱ)结合的活性位点基序HXDX n H(X为任意氨基酸);2)与2OG结合识别底物的RX n R基序;3)与单链核酸相互作用优于双链核酸的额外环(图1)。ALKBH5的活性中心是一个高度保守的双链β-螺旋(double-strandedβ-helix,DSBH)结构域,充当3个铁(Ⅱ)连接氨基酸(包括His204、Asp206和His266)的支架,构成了高度保守的HXDX n H金属离子配位基序[5]。2OG结合位点位于由两个DSBHβ-折叠包围的空腔中,允许底物和活性位点之间进行相互作用[6]。此外,ALKBH5中连接Cys230和Cys267的二硫键是特异性识别单链核酸的结构基础,对于底物的选择有重要意义[7]。

2ALKBH5与肿瘤

研究报道,ALKBH5通过调控细胞周期、自噬、铁死亡、衰老、细胞干性、血管生成、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、代谢和细胞耐药性等多种生物学功能,介导胶质瘤(glioma)、乳腺癌(breast cancer)、肺癌(lung cancer)、胃癌(gastric cancer,GC)、胰腺癌(pancreatic cancer, PC)、结直肠癌(colorectal cancer,CRC)、葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma,UM)等恶性肿瘤的发生发展过程[8](图2)。

2.1胶质瘤

胶质瘤是一种严重危害患者身心健康的中枢神经系统肿瘤。研究发现,ALKBH5在胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)中通过催化叉头盒蛋白M1 (fork-head box protein M1,FOXM1)新生转录物去甲基化,促进FOXM1前mRNA与核RNA结合蛋白HuR相互作用,增加FOXM1蛋白表达,维持GBM干细胞样生长,表明ALKBH5对维持肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)特性至关重要[9]。在糖代谢异常情况下,肿瘤细胞利用葡萄糖的方式发生改变,无氧氧化增强,即使在有氧条件下也产生乳酸(Warburg效应),以促进细胞快速增殖[10]。研究显示,在胶质瘤中表达上调的ALKBH5通过催化葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD;一种戊糖磷酸途径的限速酶)的转录物去甲基化,增强mRNA稳定性和戊糖磷酸途径,从而促进胶质瘤细胞迅速增殖[11]。肿瘤治疗耐药是影响放化疗疗效的重要因素。研究报道,泛素化酶USP36在GBM中高表达,其高表达能够通过增强ALKBH5蛋白的稳定性,促进胶质瘤干细胞的增殖和自我更新,从而提高GBM对替莫唑胺治疗的耐药性[12]。相反,ALKBH5表达下调可增强神经母细胞瘤细胞对卡铂和依托泊苷治疗的敏感性[13]。血管生成和氨基酸合成能为肿瘤生存与增殖提供所需的养料、氧气[14]。相关研究显示,ALKBH5通过促进吡咯啉-5-羧酸还原酶2 (pyrroline-5-carboxylate reductase2,PYCR2)表达,增强PYCR2介导的脯氨酸合成[15]。除此之外,AL-KBH5还能促进肿瘤相关血管生成,加速GBM的进展[16]。以上研究表明,ALKBH5在胶质瘤细胞增殖、血管生成和耐药性等方面通过扮演促肿瘤因子角色发挥重要的调控作用(表1)。因此,针对AL-KBH5及其相关通路的深入研究有望推动胶质瘤

图1ALKBH5结构Fig.1Structure of ALKBH5Substrate and2OG binding

(RX n R)

ALKBH5

Extra loop

Fe(Ⅱ)-binding motif

(HXDX n H)

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