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．综述．

氧化应激在动脉粥样硬化发生发展中作用的研究新进展

骆莹莹姚树桐

王大新秦树存

心脑血管疾病占西方发达国家发病率和死亡率的首位，近年来其发病率在发展中国家也不断增加。动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）作为心脑血管疾病的主要病理基础，其发牛发展与氧化应激有着密切关系。正常情况下体内氧化与抗氧化处于动态平衡，过氧化氢酶（ｃａｔａｌａｓｅ，ＣＡＴ）、超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）、谷胱甘肽过氧化物酶

（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＳＨ．Ｐｘ）等内源性抗氧化酶可清除活

性氧，维持细胞氧化还原自稳态。然而，当活性氧牛成过多、抗氧化酶活性降低时，就会对ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白质以及脂质等造成过氧化损伤引起细胞功能障碍，导致相关疾病的发牛和发展…。

研究表明，氧化应激存在于Ａｓ从脂纹病变到斑块破裂的整个发展过程中，并介导了血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核巨噬细胞功能改变及损伤。２ｌ。因此，阐明Ａｓ发牛发展中细胞氧化应激分子机制对于减缓Ａｓ进展、预防急性心脑ＩＩＩＬ管事件的发牛具有重要意义。我们综合国内外文献探讨氧Ａ由基的产牛以及氧自由基对血管内皮细胞、平滑肌细胞和单核巨噬细胞的影响两个方面，阐述ＡＳ发牛、发展过程中细胞氧化应激反应的分子机制。

一、氧自由基的产生

１．概述：氧自由基是指外层轨道卜－带有不配对电子的原子、分子或基｝ｊ１，因此具有较高的生物活性。正常情况下，细胞经呼吸获取氧，其中９８％与葡萄糖和脂肪相结合转化为能量满足细胞活动的需要，另外２％的氧转化成氧自由基被内源性抗氧化物质所清除。但当机体处于氧化应激时，细胞通过呼吸链氧化磷酸化、微粒体细胞色素Ｐ４５０等的酶促反应及非酶促反应，牛成大量的活性氧自由基超＿｝ｆ５机体Ａ身的清除能力而引起细胞损伤，这些高活性氧自由基包括活性氧簇（ｒｅａｃｔｉｖｅ

ｏｘｙｇｅｎ

ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）和活性氮簇（ｒｅａｃｔｉｖｅ

ｎｉｔｒｏｇｅｎ

ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＮＳ），其中ＲＯＳ包括超氧阴离子、羟自由基

（ＯＨ一）、过氧化氢（Ｈ：Ｏ：），而ＲＮＳ包括一氧化氮（ＮＯ）和过氧化亚硝酸盐（ＯＮ００一）。３ｊ。生物体内参与酶促反应的酶主要包括：尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ

ｖａｄｅｎｉｎｅ

Ｄ０１ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—８８１２．２０１３．０１．ｕ１２

基金项目：凶家重大项日９７３计划（２００７ＣＢ９３６１００）和汀苏省科技支撑计划一丰十会发展项日（ＢＥ２０１０６９７）

作者单位：２２５００９江苏，扬州大学临床医学院心内科（骆莹莹、王大新）；…东省高校动脉粥样硬化重点实验窜、泰１ｈ医学院动脉粥样硬化研究所（姚树桐、秦树存）

通信作者：王大新，ｄａｘｉｎｗ２００２＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ

万方数据

ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ）氧化酶、一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃ

ｏｘｉｄｅ

ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ）、髓过氧化物酶（ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＭＰＯ）、

黄嘌呤氧化酶（Ｘ／ＸＯ）、脂肪氧化酶／环氧合酶和线粒体呼吸链酶复合体等，其中ＮＡＤＰＨ氧化酶被认为是ｍ管细胞牛

成氧自由基的最主要酶体。非酶促反应是指氧与有机化合

物反应以及电离辐射引起的共价键化合物均裂等过程，这些过程同样也会产生大量氧自由基，但多数情况下细胞内氧自南基通过酶促反应牛成∽】。

２．动脉粥样硬化发病的危险因素对产牛氧自南基的影响及机制：高ｍ压、糖尿病、高脂ｍ症、高同型半胱氨酸ｍ症、吸烟和老龄化均为动脉粥样硬化的危险因素，我们在此简要介绍它ｆｌ，Ｊ对产牛氧自由基的影响及这些氧自由基在动脉粥样硬化发牛发展中的作用。

（１）高脂ｍ症。ｍ液中很少检测到氧化型低密度脂蛋白（ｏｘｉｄｉｚｅｄ

ｌｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙ

ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＯＸ—ＬＤＬ），但在动脉粥样硬

化的ｍ管壁却很容易发现。Ｉ．ＤＩ．氧化修饰成ＯＸ－Ｉ．ＤＴ。导致内皮细胞中ｇｐ９１吞噬细胞氧化酶（ｇｐ９１

ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓｏｘｉｄａｓｅ，

ｇｐ９１

ｐｈｏｘ）表达增加，而使ＮＡＤＰＨ氧化酶活性增强，促进０ｆ

的牛成。高脂ｍ症时，更多的Ｉ。ＤＩ。浸润在内膜，在此更容易被超氧化物修饰成ＯＸ—Ｔ。ＤＴ。导致泡沫细胞的形成和内皮细胞功能障碍”１。动物实验证实，高胆固醇血症时内皮依赖的血管舒张功能减退与ＮＡＤＰＨ氧化酶依赖的超氧化物形成密切相关。通过羟甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂

（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ

ｃｏｅｎｚｙｍｅ

Ａ

ｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＨＭＧ—

ＣｏＡ还原酶抑制剂）的降脂的治疗能够降低冠心病患者内乳动脉ｇｐ９１ｐｈｏｘ的表达。同样对培养的内皮细胞进行ＨＭＧＣｏＡ还原酶抑制剂干预后能够降低ｐ２２ｐｈｏｘ和ｐ４７ｐｈｏｘ的表达。这些针对ＮＡＤＰＨ氧化酶的抗氧化作用和ＨＭＧＣｏＡ还原酶抑制剂的治疗能够显著改善冠心病患者内皮依赖的血管舒张功能１６

Ｊ。

（２）高ｍ压。高【札压作为冠心病的危险因素之一，整体和组织ｍ管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ

１１，Ａｎｇ

ＩＩ）水平的升高导

致肾素一１０【管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）的激活。动物模型研究表明，ＡｎｇＩＩ诱导血管超氧化物的形成增

加动脉粥样硬化的潜在风险。人的内皮细胞发现ＡｎｇⅡ诱导ＮＡＤＰＨ氧化酶亚基ｇｐ９Ｉｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ和ｐ４７ｐｈｏｘ的表达。有趣的是，Ａｎｇ１１对ｇｐ９１ｐｈｏｘＫ／Ｏ小鼠的干预并没有诱导ＮＡＤＰＨ氧化酶的活性增加，表明ｇｐ９１ｐｈｏｘ在ｍ管Ｏ，－形成中至关重要。ＮＡＤＰＨ氧化酶依赖的超氧化物形成还能够通过ＯＮ００一的形成降低ＮＯ的牛物活性，这