第三届全国胸部肿瘤及内窥镜学术会议

药物疗效的标准系统。专题报告

总之，在过去１０年中随着对血管生成及其在肿瘤发展发生中的作用理解的深入，开发出的一些抗血管生成药物已经用于临床上肿瘤的治疗。Ａｖａｓｔｉｎ联合常规化疗的ＩＩＩ期研究取得了阳性结果，包括转移性结肠癌，乳腺癌，和肺癌，证实了血管生成靶向治疗的重要地位，给肺癌患者给来新的希望。

药物基因组学与肺癌的个体化治疗

胡成平

中南大学湘雅医院呼吸内科

药物基因组学（Ｐｈａｒｍａｃｉｇｅｎｏｍｉｃｓ）是研究患者遗传因素（基因型）与药物反应相系关系的一门学科。是应用基因组学的信息和研究方法，通过分析ＤＮＡ的遗传变异和监测基因表达谱，以阐明药物反应及治疗效果个体差异的基因基础或遗传学本质，并运用所获得的遗传信息来预测患者个体间或群体问在用药的药效，毒性和安全性上个体与个体之间的差异，做到真正意义上的”量体裁衣”和”对人下药”。

不同患者对同一药物反应存在差异的可能性决定于遗传因素和非遗传性因素（患者性别、年龄、生理功能和疾病性质等），其中遗传基因是主要作用，药物基因组学以遗传多态性为基础， 而遗传多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别（如单碱基对、单基因、多基因以及重复序列数目的差别）这种差别是造成药物个体差异的主要原因。一般来说，药物在体内要经过吸收、血液运输、与受体在靶组织相互作用产生药效、经代谢酶等作用发生生物转化，最后由肾脏等排泄过程，整个过程涉及到多种酶、转运蛋白和受体。而编码药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点（受体）的相关基因具有多个等位基因差异或基因的多态性差异，将导致不同的治疗效果和毒副作用。

一、药物代谢酶遗传多态性对药代动力学的影响

研究发现多数药物代谢酶都表现出与临床相关的遗传多态性。药物代谢酶的遗传多态性是药物发挥疗效时引发个体差异的重要因素，许多药物不良反应都可以认为是由于特异的药物代谢酶表型差异造成的，人类药物代谢酶细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酶系是催化药物代谢反应最重要的酶学，也最易发生基因多态性，它造成人类对药物反应的显著个体差异，尤其是对治疗安全范围较窄的药物更易产生毒性差别。

目前已知ｇＹＰ４５０基因有５７种，其中参与生物转化的主要有ＣＹＰ．、ｃＹＰ：和ｃＹＰ３家族，人体内主要有六种ＣＹＰ亚型参与药物代谢，其中ＣＹＰＪｋ亚家族的成员催化多咱药物的氧化及过氧化过程。足叶乙甙、环磷酰胺、紫彬醇等多种化疗药物都是ＣＹＰｓＡ的作用底物。ｃｌｆＰ３Ａ５的高表达往往提示对药物的清除率高，所以对此类患者通常需要增加用药剂量才能达到满意的疗效。当ＣＹＰ。Ａ表达降低时，药物清除较慢，在体内滞留时间延长，所以临床治疗效果往往较好，但容易出现较明显的不良反应，可适当减少药物剂量。硫嘌呤类药物的代谢是硫嘌呤Ｓ一甲基转移酶活性或无活性的患者接受常规剂量的硫嘌呤之后，其活性代谢代谢物（６一硫嘌呤）浓度大大增加，导致严重的骨髓抑制。这类患者不宜接受常规剂量的化疗，一７４—