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20第 2 05年 9卷 er g o￣

第 7期

封三

·

i a ma e t a ce c s n Ph r c u i lS in e c

药学进履 0

信息广角· 封三

20, V 12 0 5 o .9,N 7 o.

上，0 g量组中 1肝细胞癌病人在治疗 2周后产生部 40m剂名 0分疗效反应，肿瘤恶化的时间为 4周以上；人一般在治即 7病

疗7天后便可使病情稳定， 0m剂量组病人病情稳定时的 4 g 0

A c U0药理作用 Srei重组 R f o fr ar b抗 a 1激酶的 f∞值为 -℃ C和…一值分别为 7 g hL 99m/和 17 3m·/、 . gL . 5

h采用流动血细胞计数法及磷酸特异抗体对病人外周血淋； 巴细胞 E K磷酸化受抑进行的分析显示，0 g剂量组的 6 R 70m 名病人中有 4、 0 g人 40m剂量组的 1名病人中有 6 4人及 80 0

1 nl。对肿瘤细胞系进行的体外实验证实， 2r o L u/本品并非直 接抑制 M K和 E K, E 1 R 1而是通过抑制 R f激酶， a1 -导致 M K E1

峭剂量组的 6名病人， P A刺激所致 C 7阳性 T细胞被其 M D 显著抑制；且发现 E K磷酸化的抑制程度和所需时间与本 R 品所用剂量有关。

和 E K的磷酸化受阻。在用表皮生长因子 (G ) R1 E F培育、 以 刺激内源性 R f E/ R a M K E K系统的结肠癌细胞 H T16,/ C 中本 1

品可抑制 E K磷酸化， R电可抑制增殖的H T16 C 1细胞中基底

涉及 1名局部晚期或转移性癌症病人的 I期临床试验 5考察了口服本品(~ 0 g每周 1或 1 gb或喇， 5 40m, 0次； 0 m,i 0 d 每周治疗 11的疗效和药动学。结果， 3)未见有毒性反应发生；名肝细胞癌病人和 1 2名结肠直肠癌病人病情分别持续稳定 5仑多月和 4个多月；物的摄取并不影响本品的吸食收；~ 0 g 5 40m剂量组病人的 C (~1 0 2 4小时后) A C值和 U 分别为 07~36m/ . 4 . gL和 1~10m·。 9 1 gI CL

E K磷酸化；品在可抑制 Rf R本 a活性的剂量下，能显著抑制 肿瘤细胞增殖。

在体内实验中，品对皮下移植 1 20m CZ1本 0 0 gH l 0~, 1 非黏附性胰腺癌细胞 MaPC- i aa 2或非小细胞 ( S L ) N C C细胞

N I 0均会有 Kr C. 4 ( H6 _变异体)或卵巢癌细胞 S -V3具有 KO -( 一

种野生型 r a s基因，但过度表达 E F和 H r G e 2受体， -导致

RfM K E K途径激活 ) a E/R/的裸鼠表现出有效的抗肿瘤生长活

在 1名脊髓发育不良综合征或急性骨髓性白血病病人 9 中进行的另一项随机 I期临床试验考察了本品(0或 20 10 0 m,:d持续 2天

;:i, gA组 q, 8 B组 b持续 1天 ) d 4的安全性和疗效。结果，最常见的毒性反应( A组 B组 )为腹泻 (0 2% 3%)腹痛 (0, 2%) 3、 5%、 2、口炎 (% 2%)恶心 (0 1 2、 0 2% ' 2% )呕吐 (% U 2、 S 2 0 )呼吸困难 (% 0%和 0 2%)未见 2,

性其中给异体移植 3种人肿瘤的裸鼠口服本品，持续 1 4 天，可剂量依赖性地有效抑制肿瘤生长：在人H T1异体移 C 6 1 植模型中，本品给药剂量为 1、0 1 gk时， 0 3和 0 m/g其肿瘤生 0

长抑制率分别为 4%、 4 5 6%和 6%; 8在人 MaPC-异体移 i aa 2 植模型中，也获得相似的结果，即在相应剂量下的抑制率分别为 4%、6和 7%;品在 1 4 6% 3本 0和 3 gk 0m/g剂量下，对 NI 0 C— 4生长的抑制率分别为 2%和 5%。然而，K O一 H 6 7 6 S -V3 移植模型对本品最敏感，本品在 3 0 gk剂量范围对其~1 m/g 0生长抑制率达 4%~8%。上述实验结果表明， 5 1本品并非直接作用于 r肿瘤基因而产生疗效。此外， C 6 a s在H F 1移植模 1型中，本品(0 1 gk) 3和 0 m/g持续治疗 3 0 0天后，致使肿瘤生

出现皮疹； B组中 1病人的胚细胞数从 8%减少至 4%,名 0 o 显现出初步的生物活性；此外，自6名病人的初步临床数来据显示，伴随着治疗，病人体内 E K磷酸化减少。 R Srei开发商 Byr O y公司已公布了本品的Ⅱ期 of b an ae￣ nx,,临床试验数据，它将被用以支持主要基于Ⅲ期临床研究 (用

于治疗晚期肾癌)的新药申报。这项涉及各种肿瘤病人 52 0 名的多国家、安慰剂对照、随机停药试验分两个阶段进行，第 一

长停滞；、和 1 g g 13 0 0 0 m/剂量组动物模型在停药后 1天， 0 k 4 与对照组相比，其肿瘤明显缩小，这表明本品的功效在停药 后仍能维持。 临床研究在一项 I期临床试验中，名顽固性晚期恶 6 2性肿瘤 (结肠直肠癌、肝细胞癌、乳腺癌、S L N C C等)病人口服 S a n (0、 0、 0 80m, d, o f i 10 20 40和 0 gb )最初每周治疗 11随 re b i 3,后改为每 1治疗。结果，0 g 3 80m

剂量组的 6名病人中有 2人出现剂量限制性毒性反应——3级腹泻，观察到的其他非剂量限制性毒性反应包括： 0m剂量组中有 9名病人出现 1 2 g 0 ~

阶段试验为 1周， 2所有病人均服用本品(0 gb )而后 40m, d, i

进行评估，肿瘤大小维持在治疗前的±2%的病人 (5 ) 5 6名再 随机继续服用本品或安慰剂治疗 1, 2周肿瘤缩小 2%以上 5的病人 (9则继续开标记服用本品， 7名)而肿瘤生长 2%以 5

上者则停药退出试验。本试验中来自 22晚期肾癌病人 0名 的临床数据显示，品组与安慰剂组的主要疗效指标存在显本著差异，表现为在第二个 1周治疗评估时两组中病情得以 2稳定的病人百分率存在差异。

2级皮疹、 0 g 10m剂量组中有 1名病人出现 3级胰腺炎及

两家公司进行的Ⅲ期临床试验有望招募 80多名晚期 0

80m剂量组中有 2 0 g名病人出现 2~3级疲劳；0名进展期 2病人(2的病情持续稳定达 3月以上； 3%)个结肠直肠癌和肝

肾癌病人注册，以考察经本品治疗后的总存活率、病情恶化 时间、总疗效率和安全性。 (葛涛，范鸣编译)

细胞癌病人出现肿瘤恶化的中值时间分别为 9和 1 .周以 63