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20 0 5年第 2 9卷第 7期

附页 2

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P o r s n Ph r c u ia ce c s r g e si a ma e t lS in e c

药学进展

信息广角· 附页 2

2 O, V 12, N 7 O5 o .9 o.

散发性升高或降低；脑组织中 5羟色胺及后皮层和小脑中小 . 5羟基吲哚乙酸含量散发性降低。 动物静注给药后，品可通过阻滞交感神经传出活性而本降低系统血压。这种交感神经阻滞作用部分是通过阻断去极化所致钙流入神经节后去甲肾上腺素能末端、后抑制去随

的不良反应包括头晕、心、恶眼球震颤、态异常、步便秘、尿潴

留、头痛、嗑睡、体位性低血压、呕吐、精神恍忽、发烧等。来自开标记、剂量递增、在门诊病人中进行的长期试验结果显 示，良反应发生率有所降低，、度者占 8%,不轻中 9重度者仅

占2均可通过调节剂量而得以缓解，%,只有 78 .%的病人需 通过停药而逆转不良反应；见有累积不良反应现象，未未也见有呼吸抑制发生及对血流动力学、传导、率或节律产心心 生影响。

甲肾上腺素释放而介导。在啮齿类动物急性、持续性和神经 病性疼痛模型中，管本品静注可引起交感神经阻滞所致系尽统血压降低的Ⅱ值较低，为 1 v k,其仍大大高于产约 2 e g但/

生镇痛作用所需的鞘内注射剂量。例如，在外周神经病大鼠 的脊柱神经结扎模型中，高触痛阈值达 5%所需鞘内注射提 0本品的剂量约为 03v k。再者，许是由于低的再分布 . e g/也

目前，l公司已收到欧盟对 zood用于慢性疼痛治 Ea n i nt e c i疗的肯定性批件，正为在欧盟最终获准上市作准备。在美并国，公司已按照 F A于 20年发出的“该 D 01可获准”件中所批提出的要求，计并进行了一项新的本品Ⅲ期临床试验，设且

率，本品高剂量鞘内注射不会导致低血压。所以，即使本品鞘内注射剂量 2倍于达最大镇痛效果所需剂量，—3也不会 影响系统血压。

将其数据写入修正后的新药申请，递交报批。该公司相信， 本品要优于其他镇痛产品，其镇痛功效比鞘内注射吗啡强 1 of且不会出现使用吗啡时

所遇问题，呼吸抑制和产 o o￣,如 生耐药性。

药动学

给 2名慢性顽固性非恶性疼痛病人在腰椎区 2

持续 1小时鞘内注射 z ood—1 g而给健康志愿者持 i nte1 0m, c i 续 2小时静注本品 3 3 gh结果显示，品在病人脑脊 4 0m/,本

髓液 (S ) C F中的药动学呈线性，但不稳定， CF中的中值清其 S 除率、分布容积和终末半衰期分别为 O2 L 9 L和稳态 . m、 m 6 9

(范

鸣)

45h且 9%的病人血浆样品中未测到药物； ., 5 而本品在健康志愿者体内的药动学也呈线性，且较稳定。 临床研究一项涉及行腹部全子宫切除术、治性前列根

抗癌药 S rfnb oae i [中图分类号] R7 . 991 [文献标识码] D

腺切除术或全髋关节置换术病人的随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，术后连续 4 7小时鞘内注射 zood . 8 2 i nteO7 c i 或 7v h安全有效，O接受本品治疗的病人中有 2人产 /, e 3名 6

RsR/ E a g M K途径作为调控细胞生长及存活的信号传/导系统，当被激活时会引起一系列自细胞表面至胞核的连锁 反应，终影响细胞的增殖、亡、化和转化。其中 M K最凋分 E

生可评估的镇痛疗效；与安慰剂组相比，品治疗组病人在本 用药后 2— 8时间，平均每天镇痛所用吗啡量明显减 4 4小其少，且在最初的 8时内镇痛效果更好；良反应包括头晕、小不 视力模糊、眼球震颤和镇静，高剂量组中 4病人 2小时后名 4因此中断治疗。 又一项在 1 1癌症和艾滋病继发性中至重度慢性疼 2名

为 M P E激酶， E K为胞外信号器相关激酶；a是一 A/ t￣而 R Rf 种丝氨酸/苏氨酸激酶， Rs的下游效应器酶，为 a一旦被激 活，而激活 M K和 M K继 E1 E 2激酶，者又相续使 E K和后 R1

R K磷酸化及活化， R2并易位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致增殖。该关键的信号传导途径在人肿瘤组织中常会发生改变，直接调控肿瘤的形成和发展。Rf a激酶已被确认为治疗癌症等过度增殖性疾病的一个潜在的备受关注的靶点，近来研究的重点集中在寻找强效 Rf a激酶抑制剂，并

痛病人中进行的双盲、安慰

剂对照、剂量范围临床研究显示， 本品的 6天最佳治疗方案为：鞘内注射的开始剂量是 01 . h随后相继增至 O2 03 06 . 24v/。该方案安， .、 .、 .、1 2和 . gh 全，使 7%以上的病人产生显著的镇痛效果，中癌症病且 5其人的疗效略好于艾滋病病人。

发现了一类很有希望的新型小分子 Rf激酶抑制剂， a1 -这些 化合物经药物化学定向合成或综合化合物库鉴定，属双芳基尿素类，将这类拮抗重组 Rf激酶的 2万个化合物进行高 a1 - O通量筛选，获得具强效口服活性的化合物 Srei( a 4. o f b By 3 an - 90) O6。该化合物具抗增殖和抗血管生成作用，其显现出体 外抗多种肿癌细胞的活性及对人肿瘤异体移植模型的疗效，

另有若干临床试验也均证实，本品用于鸦片类药物治疗 慢性疼痛无效的癌症和艾滋病病人，具镇痛功效，不良反其

应可通过减少剂量或对症治疗得以缓解。通常，良反应症不 状最初出现在小脑，着还会影响脑干、层及其他系统，接皮但在减少剂量或停药后，常需经数 1或数周方见消退。 3 一

它用于各种癌症病人的 I期临床研究取得可喜的临床效果。 该化合物的作用机制是，抑制 Rf a激酶及阻断 R/ E/ t g M K EL K信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞增殖；还可抑制与血管生成有关的受体酪氨酸激酶 V G R2 P G R E F -和 D F。 本品 C S 2 4 6.30 A:84 17.

则报告综述了多项临床试验中给 1 0名恶性或非恶 0 0

性慢性疼痛病人鞘内注射本品的安全性。在安慰剂对照、固定剂量、在住院病人中进行的临床试验中，对照组和本品治 疗组的不良反应发生率分别为 7%和 9%, 2 6与本品治疗相关

化学结构式：